Estudio observacional de hidroxicloroquina en pacientes hospitalizados con Covid-19

NEJM

08 de mayo 2020

ANTECEDENTES
La hidroxicloroquina se ha administrado ampliamente a pacientes con Covid-19 sin evidencia sólida que respalde su uso.

MÉTODOS

Examinamos la asociación entre el uso de hidroxicloroquina y la intubación o muerte en un gran centro médico en la ciudad de Nueva York. Los datos se obtuvieron con respecto a pacientes consecutivos hospitalizados con Covid-19, excluyendo aquellos que fueron intubados, fallecidos o dados de alta dentro de las 24 horas posteriores a la presentación en el departamento de emergencias (línea de base del estudio). El punto final primario fue un compuesto de intubación o muerte en un análisis de tiempo hasta el evento. Comparamos los resultados en pacientes que recibieron hidroxicloroquina con aquellos en pacientes que no lo hicieron, utilizando un modelo de Cox multivariable con ponderación de probabilidad inversa de acuerdo con el puntaje de propensión.

RESULTADOS

De 1446 pacientes consecutivos, 70 pacientes fueron intubados, fallecidos o dados de alta dentro de las 24 horas posteriores a la presentación y fueron excluidos del análisis. De los 1376 pacientes restantes, durante una mediana de seguimiento de 22.5 días, 811 (58.9%) recibieron hidroxicloroquina (600 mg dos veces el día 1, luego 400 mg diarios durante una mediana de 5 días); El 45,8% de los pacientes fueron tratados dentro de las 24 horas posteriores a la presentación en el servicio de urgencias, y el 85,9% dentro de las 48 horas. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina estaban más gravemente enfermos al inicio del estudio que aquellos que no recibieron hidroxicloroquina (relación mediana de presión parcial de oxígeno arterial a la fracción de oxígeno inspirado, 223 frente a 360). En general, 346 pacientes (25,1%) tuvieron un evento de punto final primario (180 pacientes fueron intubados, de los cuales 66 murieron posteriormente y 166 murieron sin intubación). En el análisis principal, no hubo asociación significativa entre el uso de hidroxicloroquina y la intubación o la muerte (razón de riesgo, 1.04, intervalo de confianza del 95%, 0.82 a 1.32). Los resultados fueron similares en los análisis de sensibilidad múltiple.

CONCLUSIONES

En este estudio observacional en el que participaron pacientes con Covid-19 que habían ingresado en el hospital, la administración de hidroxicloroquina no se asoció con un riesgo muy reducido o aumentado del punto final compuesto de intubación o muerte. Se necesitan ensayos controlados aleatorios de hidroxicloroquina en pacientes con Covid-19. (Financiado por los Institutos Nacionales de Salud).
Las aminoquinolinas cloroquina e hidroxicloroquina se usan ampliamente en el tratamiento de la malaria y las enfermedades reumáticas, y se han sugerido como tratamientos efectivos para la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) debido a los efectos antiinflamatorios y antivirales. 1-4 En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una Autorización de Uso de Emergencia el 30 de marzo de 2020, que permitía el uso de estos medicamentos en pacientes con Covid-19 que no estaban inscritos en ensayos clínicos. Las pautas sugirieron que estos medicamentos se administraran a pacientes hospitalizados que tenían evidencia de neumonía, 5y hasta la fecha, se han utilizado en muchos miles de pacientes con Covid-19 aguda en todo el mundo. Sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado ensayos clínicos sólidos que hayan demostrado la eficacia de estos agentes para esta enfermedad, y los datos disponibles provienen de pequeños estudios que no han sido controlados o no tienen el poder suficiente para detectar efectos clínicos significativos.
El informe original de hidroxicloroquina como tratamiento para Covid-19 describió a 26 pacientes que habían sido tratados en un estudio abierto de grupo único que incluía controles contemporáneos pero no aleatorios en hospitales en Francia. 6 Los pacientes fueron tratados con hidroxicloroquina a una dosis de 200 mg tres veces al día durante 10 días. Se informaron datos de este estudio que muestran la efectividad de la hidroxicloroquina en la reducción de la carga viral en pacientes tratados (65.0% de aclaramiento el día 5, frente a 18.8% de aclaramiento el día 5 en pacientes no tratados) Sin embargo, los datos de 6 pacientes que recibieron hidroxicloroquina se excluyeron del análisis debido al empeoramiento clínico o la pérdida del seguimiento, lo que dificulta la interpretación de los hallazgos.
Un trabajo reciente sugiere que la hidroxicloroquina tiene propiedades antivirales más potentes que la cloroquina, así como un mejor perfil de seguridad. 7 De acuerdo con las pautas clínicas desarrolladas en nuestro centro médico, se sugirió hidroxicloroquina como tratamiento para pacientes hospitalizados con Covid-19 y dificultad respiratoria, como lo indica una baja saturación de oxígeno en reposo, durante el período en el que los pacientes en este informe fueron admitidos.
Examinamos la asociación entre el uso de hidroxicloroquina y la insuficiencia respiratoria en un gran centro médico que brinda atención a un número considerable de pacientes con Covid-19 en la ciudad de Nueva York. Presumimos que el uso de hidroxicloroquina se asociaría con un menor riesgo de un punto final compuesto de intubación o muerte en los análisis que se ajustaron para los predictores principales de insuficiencia respiratoria y se ponderaron de acuerdo con los puntajes de propensión que evaluaban la probabilidad de uso de hidroxicloroquina.

Métodos

AJUSTE

Realizamos este estudio en el New York – Presbyterian Hospital (NYP) –Columbia University Irving Medical Center (CUIMC), un hospital cuaternario de cuidados agudos en el norte de Manhattan. Obtuvimos muestras de todos los adultos admitidos que obtuvieron un resultado positivo para el virus SARS-CoV-2 a partir del análisis de muestras de torunda nasofaríngea u orofaríngea obtenidas en cualquier momento durante su hospitalización del 7 de marzo al 8 de abril de 2020. El seguimiento continuó hasta 25 de abril de 2020. Estas pruebas fueron realizadas por el Departamento de Salud del Estado de Nueva York hasta que el laboratorio NYP-CUIMC desarrolló la capacidad de prueba interna con un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa el 11 de marzo de 2020. Los pacientes intubados, quienes murieron o fueron transferidos a otra instalación dentro de las 24 horas posteriores a la presentación al departamento de emergencias fueron excluidos del análisis.
Una guía desarrollada por el Departamento de Medicina y distribuida a todo el personal de la casa y al personal que atiende en nuestro centro médico sugirió que la hidroxicloroquina es una opción terapéutica para los pacientes con Covid-19 que presentaron una enfermedad respiratoria de moderada a grave, que se definió como un saturación de oxígeno en reposo de menos del 94% mientras respiraban aire ambiente. El régimen de hidroxicloroquina sugerido fue una dosis de carga de 600 mg dos veces el día 1, seguido de 400 mg diarios durante 4 días adicionales. La azitromicina en una dosis de 500 mg el día 1 y luego 250 mg diarios durante 4 días más en combinación con hidroxicloroquina fue una opción terapéutica adicional sugerida. La sugerencia de azitromicina se eliminó el 12 de abril de 2020, y la sugerencia de hidroxicloroquina se eliminó el 29 de abril de 2020.
A los pacientes que recibieron sarilumab se les permitió continuar con hidroxicloroquina. Los pacientes que recibieron remdesivir como parte de un ensayo aleatorizado no recibieron o habían completado un curso de tratamiento con hidroxicloroquina.

FUENTES DE DATOS

Obtuvimos datos del almacén de datos clínicos NYP-CUIMC. Este almacén contiene todos los datos clínicos disponibles en todas las visitas hospitalarias y ambulatorias a una de las instalaciones de CUIMC (consulte la sección Extracción de datos en el Apéndice complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). No se extrajeron manualmente los datos de la historia clínica electrónica ni de los gráficos. Los datos obtenidos incluyeron los detalles demográficos de los pacientes, el estado del seguro, los signos vitales, los resultados de las pruebas de laboratorio, los datos de administración de medicamentos, las listas de medicamentos históricas y actuales, los diagnósticos históricos y actuales, las notas clínicas, la disposición histórica del alta para hospitalizaciones previas y datos de uso de ventiladores.

VARIABLES EVALUADAS

Del almacén de datos clínicos, obtuvimos los siguientes elementos de datos para cada paciente: edad; sexo; raza y grupo étnico informados por el paciente; compañía de seguros actual; los primeros signos vitales registrados en la presentación; La proporción de la presión parcial de oxígeno arterial a la fracción de oxígeno inspirado (Pa 2 : F io 2 ) al ingreso, estimada con el uso de métodos desarrollados por Brown y colegas 8,9 (ver la sección Extracción de datos en el Suplemento Apéndice); el primer índice de masa corporal registrado, calculado para la altura y el peso medidos (el índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros), agrupados según las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para adultos las primeras pruebas de laboratorio para pacientes hospitalizados registradas; diagnósticos pasados ​​y actuales; estado de fumar informado por el paciente; y administración de medicamentos al inicio del estudio. Los detalles de las variables evaluadas se proporcionan en el Apéndice complementario .

EXPOSICIÓN A HIDROXICLOROQUINA

Los pacientes se definieron como que recibieron hidroxicloroquina si la recibieron al inicio del estudio o la recibieron durante el período de seguimiento antes de la intubación o la muerte. La línea de base del estudio se definió como 24 horas después de la llegada al departamento de emergencias.

PUNTO FINAL

El punto final primario fue el tiempo desde el inicio del estudio hasta la intubación o la muerte. Para los pacientes que murieron después de la intubación, el momento del punto final primario se definió como el momento de la intubación.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Calculamos frecuencias bivariadas para examinar las asociaciones entre las variables de preadmisión descritas anteriormente. Los pacientes sin un evento de punto final primario tuvieron sus datos censurados el 25 de abril de 2020.
Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar la asociación entre el uso de hidroxicloroquina y el punto final compuesto de intubación o muerte. Un modelo de regresión de Cox multivariable inicial incluyó factores demográficos, factores clínicos, pruebas de laboratorio y medicamentos. Además, para ayudar a explicar la administración de tratamiento no aleatorio de hidroxicloroquina, utilizamos métodos de puntuación de propensión para reducir los efectos de la confusión. Las propensiones individuales para recibir el tratamiento con hidroxicloroquina se estimaron con el uso de un modelo de regresión logística multivariable que incluía las mismas covariables que el modelo de regresión de Cox. Las asociaciones entre el uso de hidroxicloroquina y la insuficiencia respiratoria se estimaron mediante modelos de regresión de Cox multivariables con el uso de tres métodos de puntuación de propensión.
El análisis primario utilizó ponderación de probabilidad inversa. En el análisis de ponderación de probabilidad inversa, las probabilidades predichas del modelo de puntaje de propensión se usaron para calcular el peso de ponderación de probabilidad inversa estabilizado. Se informaron 10 curvas de Kaplan-Meier y modelos de Cox que utilizaron los pesos de ponderación de probabilidad inversa.
Llevamos a cabo un análisis secundario que utilizó la correspondencia de puntaje de propensión y otro que incluyó el puntaje de propensión como una covariable adicional. En el análisis de coincidencia de puntaje de propensión, se aplicó el método de vecino más cercano para crear una muestra de control coincidente. Los análisis de sensibilidad adicionales incluyeron el mismo conjunto de análisis con el uso de una línea de base de estudio diferente de 48 horas después de la llegada al departamento de emergencias, así como análisis que definieron la exposición como la recepción de la primera dosis de hidroxicloroquina antes de la línea de base del estudio solamente. Se utilizó la imputación múltiple para manejar los datos faltantes, y las estimaciones del modelo y los errores estándar se calcularon con las reglas de Rubin. 11El método de arranque no paramétrico se utilizó para obtener intervalos de confianza puntuales del 95% para las curvas de Kaplan-Meier ponderadas por probabilidad inversa. Los análisis estadísticos se realizaron con el uso del software R, versión 3.6.1 (Proyecto R para computación estadística).

Resultados

CARACTERÍSTICAS DE LA COHORTE

Figura 1.Estudio de cohorte.
De 1446 pacientes consecutivos con Covid-19 que ingresaron en el hospital entre el 7 de marzo y el 8 de abril de 2020, un total de 70 pacientes fueron excluidos de este estudio porque ya habían tenido intubación o muerte, fueron dados de alta después del ingreso hospitalario o fueron directamente admitido en instalaciones alternativas dentro de las 24 horas posteriores a la presentación al departamento de emergencias. Por lo tanto, 1376 pacientes fueron incluidos en el análisis ( Figura 1 ).
Durante una mediana de seguimiento de 22.5 días, 346 pacientes (25.1%) tuvieron un evento de punto final primario (166 pacientes murieron sin intubarse y 180 fueron intubados). En el momento del corte de datos el 25 de abril, un total de 232 pacientes habían muerto (66 después de la intubación), 1025 habían sobrevivido hasta el alta hospitalaria y 119 aún estaban hospitalizados 
Tabla 1.Características de los pacientes que reciben o no reciben hidroxicloroquina, antes y después de la coincidencia del puntaje de propensión
De los 1376 pacientes, 811 (58.9%) recibieron hidroxicloroquina (duración media del tratamiento, 5 días) y 565 (41.1%) no. Entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina, el 45.8% lo recibió en las 24 horas entre su presentación en el departamento de emergencias y el inicio del seguimiento del estudio, y el 85.9% lo recibió dentro de las 48 horas posteriores a la presentación en el departamento de emergencias. La figura S3 muestra el momento de la primera dosis de hidroxicloroquina después de la presentación al centro médico. La distribución de las características basales de los pacientes según la exposición a hidroxicloroquina se muestra en la Tabla 1, tanto en las muestras analíticas no coincidentes como en las de puntaje de propensión. En la muestra no igualada, la exposición a hidroxicloroquina difirió según el grupo de edad, sexo, raza y grupo étnico, índice de masa corporal, seguro, tabaquismo y uso actual de otros medicamentos. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina tuvieron un Pa 2 : F io 2 más bajo al inicio que los pacientes que no recibieron hidroxicloroquina (mediana, 233 vs. 360 mm Hg). Además de los 27 pacientes enumerados en la Tabla 1 que recibieron remdesivir de acuerdo con el uso compasivo, 30 pacientes en la cohorte del estudio se inscribieron en ensayos aleatorios, cegados, controlados con placebo de ese agente de investigación o de sarilumab.
Tabla 2.Asociaciones entre el uso de hidroxicloroquina y el punto final compuesto de intubación o muerte en el análisis crudo, análisis multivariable y análisis de puntaje de propensión.
La figura S1 muestra la distribución de los puntajes de propensión estimados para la recepción de hidroxicloroquina entre los pacientes que recibieron y no recibieron hidroxicloroquina. La odds ratio (con intervalos de confianza del 95%) para recibir hidroxicloroquina de acuerdo con todas las variables incluidas en el modelo de puntuación de propensión se muestran en la Tabla S2. La estadística C del modelo de puntuación de propensión fue de 0,81. En la muestra analítica emparejada, 811 pacientes fueron expuestos a hidroxicloroquina y 274 no fueron expuestos. Las diferencias entre hidroxicloroquina y las variables de pretratamiento se atenuaron en las muestras con puntaje de propensión comparadas con las muestras sin emparejar 

PUNTOS FINALES DE ESTUDIO

Figura 2.Libertad desde el punto final compuesto de intubación o muerte.
Entre los 1376 pacientes incluidos en el análisis, el punto final primario de la insuficiencia respiratoria se desarrolló en 346 pacientes (25,1%); un total de 180 pacientes fueron intubados y 166 murieron sin intubación. En el análisis bruto, no ajustado, los pacientes que habían recibido hidroxicloroquina tenían más probabilidades de haber tenido un evento de punto final primario que los pacientes que no lo hicieron (cociente de riesgos, 2,37; IC del 95%, 1,84 a 3,02) ( Tabla 2 ). En el análisis multivariable primario con ponderación de probabilidad inversa según el puntaje de propensión, no hubo asociación significativa entre el uso de hidroxicloroquina y el punto final primario compuesto (razón de riesgo, 1.04; IC 95%, 0.82 a 1.32) ( Figura 2Tampoco hubo asociación significativa entre el tratamiento con azitromicina y el punto final compuesto (razón de riesgo, 1.03; IC 95%, 0.81 a 1.31).
Los análisis de puntuación de propensión multivariables adicionales arrojaron resultados similares ( Tabla 2 ). Múltiples análisis de sensibilidad adicionales, incluidos los análisis que utilizaron una línea de base diferente a las 48 horas después de la presentación y los análisis con el tratamiento definido como la recepción de la primera dosis de hidroxicloroquina antes de la línea de base del estudio, mostraron resultados similares (Tabla S3).

Discusión

En este análisis con una gran muestra de pacientes consecutivos que habían sido hospitalizados con Covid-19, el riesgo de intubación o muerte no fue significativamente mayor o menor entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina que entre los que no lo recibieron (cociente de riesgos, 1.04; 95% CI, 0,82 a 1,32). Dado el diseño observacional y el intervalo de confianza relativamente amplio, el estudio no debe considerarse para descartar el beneficio o el daño del tratamiento con hidroxicloroquina. Sin embargo, nuestros hallazgos no respaldan el uso de hidroxicloroquina en la actualidad, fuera de los ensayos clínicos aleatorios que prueban su eficacia.
Como señalamos en la introducción, los hallazgos de un estudio inicial que muestra un beneficio de la hidroxicloroquina en 26 pacientes que habían sido tratados en hospitales franceses son difíciles de interpretar, dado el pequeño tamaño de ese estudio, la falta de un grupo de control aleatorizado y La omisión de 6 pacientes del análisis. 6 Un ensayo clínico que probó dos dosis de cloroquina en pacientes con Covid-19 planeó incluir 440 pacientes, pero se detuvo después de que 81 pacientes habían sido incluidos debido a la prolongación excesiva de QTc y una indicación de mayor mortalidad en el grupo de dosis alta (en el que los pacientes recibió 600 mg dos veces al día durante 10 días) que en el grupo de dosis baja (en el que los pacientes recibieron 450 mg al día durante 4 días después de una dosis inicial de 450 mg administrada dos veces el primer día). 12
Se han informado dos pequeños ensayos aleatorios de China. Los médicos en Wuhan asignaron al azar a 62 pacientes con enfermedad leve al grupo control (en el que los pacientes podían recibir oxígeno suplementario, agentes antivirales no especificados, antibióticos e inmunoglobulina, con o sin glucocorticoides) o al grupo experimental (en el que los pacientes también recibieron 400 mg de hidroxicloroquina al día). Este informe aún no se ha revisado por pares, pero los resultados se publicaron en el sitio web de MedRxiv para comentarios públicos. 13Los investigadores informaron un tiempo medio más rápido para la recuperación clínica (resolución de fiebre y tos y mejoría en la radiografía de tórax) en el grupo experimental que en el grupo control. Cuatro pacientes (todos en el grupo control) tuvieron progresión a infección grave. Un pequeño ensayo aleatorizado con 30 pacientes en Shanghai informó los resultados en pacientes tratados con 400 mg de hidroxicloroquina diariamente durante 5 días, en comparación con un grupo control en el que los pacientes recibieron "tratamiento convencional solamente". 14 Este ensayo mostró que para el día 7, un total del 86% de los pacientes en el grupo tratado con hidroxicloroquina y el 93% de los del grupo de control tuvieron resultados negativos en los hisopos virales de la garganta. Todos los pacientes en este ensayo también recibieron interferón alfa en aerosol por nebulizador.
Un ensayo clínico aleatorizado es el mejor enfoque para determinar si el beneficio puede atribuirse a una intervención terapéutica dada porque este diseño de ensayo minimiza los dos problemas principales inherentes a los estudios observacionales: confusión y sesgo no medidos. Con los enfoques analíticos que utilizamos en este examen de nuestra cohorte de observación, hemos tratado de minimizar la posible confusión de varias maneras.
En el análisis principal, un modelo de regresión multivariable con ponderación de probabilidad inversa según el puntaje de propensión, no hubo asociación significativa entre el uso de hidroxicloroquina y el riesgo de intubación o muerte. También realizamos una serie de análisis utilizando varios enfoques de puntuación de propensión. Los resultados fueron similares en los análisis de sensibilidad múltiple. La consistencia de los resultados en estos análisis es tranquilizadora. En nuestro análisis, ajustamos los posibles factores de confusión, incluyendo edad, raza y grupo étnico, índice de masa corporal, diabetes, enfermedad renal subyacente, enfermedad pulmonar crónica, hipertensión, signos vitales iniciales, Pa 2 : F io 2, y marcadores inflamatorios de la gravedad de la enfermedad. A pesar de este extenso ajuste, todavía es posible que quede una cierta cantidad de factores de confusión no medidos. Las limitaciones adicionales de nuestro estudio incluyen datos faltantes para algunas variables y la posibilidad de imprecisiones en los registros de salud electrónicos, como la falta de documentación de fumar y enfermedades coexistentes para algunos pacientes. No obstante, utilizamos métodos contemporáneos para tratar los datos faltantes para minimizar el sesgo. Finalmente, el diseño de un solo centro puede limitar la generalización de estos resultados.
La guía clínica en nuestro centro médico se ha actualizado para eliminar la sugerencia de que los pacientes con Covid-19 sean tratados con hidroxicloroquina. En nuestro análisis con una gran muestra de pacientes consecutivos que habían sido hospitalizados con Covid-19, el uso de hidroxicloroquina no se asoció con un riesgo significativamente mayor o menor de intubación o muerte (razón de riesgo, 1.04; IC 95%, 0.82 a 1.32). Los resultados del estudio no deben considerarse para descartar el beneficio o el daño del tratamiento con hidroxicloroquina, dado el diseño de observación y el intervalo de confianza del 95%, pero los resultados no respaldan el uso de hidroxicloroquina en la actualidad, fuera de los ensayos clínicos aleatorios que prueban su eficacia.
Apoyado en parte por subvenciones (RO1-LM006910, RO1-HL077612, RO1-HL093081 y RO1-HL121270) del Institutos Nacionales de Salud.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Este artículo fue publicado el 7 de mayo de 2020 en NEJM.org.
Reconocemos la dedicación, el compromiso y el sacrificio del personal, los proveedores y el personal de nuestra institución a través de la crisis de Covid-19 y el sufrimiento y la pérdida de nuestros pacientes, así como en sus familias y nuestra comunidad.